重症感染治疗简化思路：从延长输注到 TDM

引言

β-亚胺衍生物为时间依赖性抗氧化口服，评价本类抗氧化口服的 PK/PD, T＞MIC 是重要匹配。拓展暴露时间的方法有有 3 种：1. 缩减剂量；2. 缩短给药间期；3. 延至静脉注射时间：之外延时静脉注射（如延至 3 h 静脉注射）和紧接著静脉注射（如紧接著 24 h 静脉注射）[1]。本文重点简述，近年来深入研究发表的有关 延至静脉注射可很大冗余β-亚胺衍生物用药诊治传染的新近循证证据和临床深入研究经验。

β-亚胺衍生物延至静脉注射很大的临床深入研究得益

1. 很大进一步提高 T＞MIC 非常具潜力

与传统静脉注射方法或与缩减给药每一次相对来说，延至静脉注射能获得非常多 T＞MIC，非常具潜力 [2]。

2. 很大进一步提高体液到组织的集中于运动速度

口服进入体液循环后，通过各种生理屏障向组织转运，到达作用各部位。抗氧化口服在传染各部位的含量决定了其和抗氧化活性的时间段。深入研究最近延至静脉注射很大进一步提高β-亚胺类口服从体液到组织的集中于运动速度 [3]。

图示：与 30 min 静脉注射相对来说，美罗培南 3 h 静脉注射进一步提高口服从体液到组织的集中于运动速度

3. 很大增高病征死亡高风险

有名的 DALI 深入研究还包括了 10 个国家划入 211 可有诊治传染病征，给与哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南用药。深入研究最近，与间歇静脉注射相对来说，延至β-亚胺类口服静脉注射很大进一步提高下呼吸系统传染病征 30 天发生率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 总分 ≥ 9 的诊治传染病征，与间歇静脉注射相对来说，延至β-亚胺类口服静脉注射很大进一步提高临床深入研究治愈率 (进一步提高分之一 2 倍) 和增高死亡高风险 (增高分之一 2/3)[5]。

另外一项盛极一时系统性通过检索 PubMed 和 Scopus 索引，合共划入 14 项深入研究 (1229 可有病征)，结果都只表明与间歇静脉注射相对来说，延至β-亚胺类口服静脉注射很大增高肺部传染的死亡高风险 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 很大进一步提高病征临床深入研究治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 索引的 Meta 系统性最近，与间歇静脉注射相对来说，紧接著静脉注射β-亚胺类口服很大缓解 ICU 下呼吸系统传染病征的临床深入研究治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时很大进一步提高诊治传染病征 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的临床深入研究治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列深入研究划入 194 可有铜绿所谓单胞菌传染的诊治病征，分别给与哌拉西林/他唑巴坦延至静脉注射或间歇静脉注射用药，其深入研究结果表明，用药诊治传染 (APACHE II ≥ 17) 延至静脉注射β-亚胺类口服很大缓解临床深入研究预后 [8]。

β-亚胺衍生物延至静脉注射的适用病征

1. 下呼吸系统诊治传染病征

2019 年比利时和诊治针灸学会/比利时分子生物学和用分子生物学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《冗余β-亚胺类口服用药诊治传染概要》（以下简称概要）之前告诫：对于 下呼吸系统-诊治传染病征，中选有别于β-亚胺类口服延至静脉注射 (或紧接著静脉注射)，以缓解临床深入研究治愈率 [4]。

新泽西州 IDSA 也有相似中选建议，2016 年 HAP/VAP 概要之前引述：应基于 PK/PD 冗余抗氧化用药，初始经验性用药 HAP/VAP 有别于β-亚胺类口服适合延至静脉注射。

2. 脓毒症心血管传染病征

诊治脓毒症病征是否有别于β-亚胺类口服紧接著静脉注射，近十年 BLING-I/II/III/BLISS 一系列深入研究探求。

2013 年积极开展的 BLING-I 深入研究是一项革新、随机实证的全面性证明检验，深入研究最近与间歇静脉注射相对来说，紧接著静脉注射β-亚胺类口服，β-亚胺类口服的血红蛋白含量至少 MIC 的比可有很大缩减，则有 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 深入研究进一步拓展样本生产量，却注意到了阴性结果，系统性原因有可能是由于划入过多需大肠脏替代用药的脓毒症病征 [10]。

月里顺利完成的 BLISS 深入研究，是一项革新、双之前心、开放性临床检验，合共有 140 可有病征，BLISS 检验结果与 BLING-I 深入研究相似，重新近证明了紧接著静脉注射的很大缓解效果 [11]。随后积极开展的 2 次 Meta 系统性结果以外对上述结论顺利完成了证明 [11-12]。2019 年的 BLING-III 临床深入研究 III 期 RCT 深入研究，预定划入 7000 可有诊治脓毒症病征，将对就此静脉注射方法有顺利完成定论 [13]。

因此《概要》之前告诫：对于脓毒症心血管病征，中选有别于β-亚胺类口服延至静脉注射 (或紧接著静脉注射)，以缓解临床深入研究治愈率。

3. 病情严重素质总分高诊治传染病征

《概要》之前都只告诫：对于 病情严重素质总分高的诊治传染病征，中选有别于β-亚胺类口服延至静脉注射 (或紧接著静脉注射)，以缓解临床深入研究治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 概要之前中选有别于β-亚胺类口服延至静脉注射的适用致病类型之外：1. 非发酵阴性大肠杆菌；2. 高 MIC 致病。 临床深入研究应用之前，不稳定的时间长、不稳定的性好的β-亚胺类口服非常适合用于延至静脉注射用药。相同类型β-亚胺类抗氧化口服，有别于延至静脉注射对比间歇静脉注射缓解其 T＞MIC 达标权重，不具很大区别。具体揭示在临床深入研究上，2018 年 Lancet 的 Meta 系统性最近碳青霉烯和抗病毒复合药剂延至静脉注射，可以很大增高脓毒症病征死亡高风险；而延至青霉素静脉注射，对于增高脓毒症病征死亡无统计学区别 [12]。

β-亚胺衍生物延至静脉注射的用药口服侦测（TDM）

对β-亚胺类口服顺利完成 TDM 都只不具众多临床深入研究得益。首先，是非常精准。通过 TDM 可以非常精准追踪β-亚胺类口服延至静脉注射用药诊治传染的血药含量。其次，是非常安全和。TDM 控制抗氧化口服暴露量，有效控制抗氧化口服的有毒，进一步提高同时前提安全和性。仍要，通过 TDM，保障安全和前提，相应含量借助减轻耐药目标。

专家建议，对危诊治传染病征、大肠DNP缩减的病征、肥胖病征、大肠功能不全病征、年长病征、囊性纤维化病征非常适合全面实施 TDM。任何严重/阻碍生命的传染、鉴定各部位区别导致相同口服含量存有区别的传染、传染源控制不佳的传染等传染类型也适合全面实施 TDM。

专家建议，①用药区间/指数狭窄，②口服有毒可致康复、举例来说损伤或死亡，③这样一来剂量相应与临床深入研究匹配关系不确切，④血红蛋白含量与临床深入研究或有毒相一致，⑤剂量和临床深入研究不可这样一来预想，⑥药代流体动力学数据不可预想的口服全面实施 TDM 追踪 [14]。临床深入研究之前建议全面实施 TDM 的β-亚胺类口服之外培南、美罗培南等碳青霉烯类，青霉素类和青霉素衍生物 [15]。

目前，TDM 在相同国家制订情况不一致，相当多处于停滞不前阶段，很少 ICU 全面实施 TDM 来指导β-亚胺类口服。期望，多之前心、临床 TDM 深入研究/概要正在积极开展或订定。

以下内容

1. 阮明明等. β亚胺衍生物相同静脉注射方法有深入研究进展 [J]. 之前国临床深入研究分子生物学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.