Sci Transl Med：揭示成年人相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥大涉及DNA（FTO）是第一个被发掘出在肥大当中发挥重要依赖性的DNA，在调节运动量和胆固醇纯度方面具备重要依赖性，但具体的分子结构有助于以及是否并能利用小分子结构化合物诱发FTO活性来疗程肥大涉及的代谢类疾病一直以来并不清楚。当中国科学技术大学北京DNA小组研究室杨运桂制作组与北京生命科学研究室黄牛和张二荃制作组密切合作发掘出，安他卡朋，作为FDA批文认证的一种帕金森的特别设计疗程药物，并能通过诱发FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性依赖性能量代谢。涉及科学研究在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为旅行者RNA上丰度最高的润色类型，广泛应用加入哺乳动物的发育、免疫、干细胞新版本、胆固醇分化以及转化成和转移等生命过程。研究制作组采用基于结构的绑定挑选方式发掘出了安他卡朋能直接融合FTO并诱发其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和小组蛋白润色的去甲基化酶没有诱发依赖性。研究发掘出血清在服用安他卡朋后展现出运动量孝着减少、血压高水平明孝降低以及胆固醇小组织产热明孝增强等相似性。随后通过特异性小组深入研究发掘出糖异生关键DNAG6PC在FTO敲低后强调孝着调高。通过深入研究肾脏FTO条件性敲除的血清当中肾脏小组织的特异性小组以及m6A的润色谱统计数据后发掘出，在FTO条件敲除肾脏小组织当中FOXO1旅行者RNA上两个m6A润色位点高水平升高，从而依赖性了G6PC强调。为了必要性研究血清肾脏当中FTO如何依赖性G6PC的强调，历史学者通过腺病毒整合G6PC小组蛋白萤光素酶报告系统来观察血清肾脏萤光高分辨率。肾脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食安他卡朋的血清都呈现出G6PC信号减弱的相似性。野生型FTO能回补G6PC萤光信号而m6A去甲基化关键突变的FTO则无法急于回补，断定了FTO-FOXO1-G6PC通路在肾脏当中依赖性血压变化的有助于。历史学者还发掘出，安他卡朋激起血清腹股沟蓝色胆固醇小组织（iWAT）产热上升的分子结构有助于也同样是由于FTO受到诱发后，FOXO1旅行者RNA上m6A高水平上升激起FOXO1蛋白强调调高所致。与肾脏小组织相同的是，在胆固醇小组织当中FOXO1对特异性表征的诱发依赖性能调低产热关键表征UCP1的强调。UCP1小组蛋白的萤光素酶报告DNA试验断定，FTO敲低后m6A润色高水平在FOXO1旅行者RNA上升高，激起了FOXO1蛋白强调调高，从而调低了UCP1的强调。该研究必要性揭示了FTO在能量代谢方面依赖性的分子结构有助于，并且FTO的类固醇安他卡朋的发掘出对肥大患者的临床用药具备一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116